Nitrosativer Stress wird durch sehr reaktive Stickstoffverbindungen, besonders durch Stickoxid (Stickstoffmonoxid) ausgelöst. Die Analogie hierzu wäre der oxidative Stress, der durch Sauerstoffradikale bzw. Sauerstoffverbindungen ausgelöst wird. Im Allgemeinen versuchen wir nitrosativen und oxidativen Stress so weit wie möglich auszuschalten oder aber durch Antioxidantien so gering wie möglich zu halten.
Obwohl Stickoxide in dieser Hinsicht eigentlich unerwünscht und für den Organismus vollkommen kontraproduktiv sind, spielen sie dennoch im begrenzten Rahmen eine positive Rolle. Diese Rolle beschreibe ich in dem folgenden Beitrag, der darin besteht, dass das Immunsystem die zerstörerischen Eigenschaften der Stickoxide nutzt, um Pathogene zu bekämpfen, allerdings mit dem Preis, dass auch Zellen des Organismus und Zellverbände in Mitleidenschaft gezogen werden können:
Wesentlich reaktiver und damit schädlicher ist Peroxinitrit. Dieses Molekül entsteht durch die Kombination von Stickoxid und Superoxid und stellt somit eine Kombination von beiden Oxidantien dar. Peroxinitrit reagiert unter anderem mit Kohlenstoffdioxid, welches im gesamten Organismus immer präsent ist und produziert dort weitere hochreaktive Radikale. Diese sind für die Schädigung von DNA verantwortlich. Nicht zuletzt deshalb wird nitrosativer Stress mit einer Reihe von Erkrankungen und als deren mögliche Ursache in Verbindung gebracht.
Bei der Attacke von Stickstoffradikalen, speziell Peroxinitrit, auf praktisch alle Moleküle in deren näheren Umgebung wird auch die Aminosäure Tyrosin angegriffen. Bei der Reaktion entsteht Nitrotyrosin, einer Form von Tyrosin, die nicht mehr zum Aufbau von Proteinen verwendet werden kann. Physiologisch scheint Nitrotyrosin überhaupt keine Funktion zu haben. Das Molekül dient aber in der Labordiagnostik als Biomarker für nitrosativen Stress. Daher gilt bei vielen wissenschaftlichen Untersuchungen von Erkrankungen und deren möglichen Ursachen Nitrotyrosin als Zeichen dafür, dass nitrosativer Stress bei der Entstehung der Erkrankung ursächlich sein könnte. [1]
Eine Arbeit aus dem Jahr 2003 aus Großbritannien vermutet sogar, dass die Entstehung von Asthma und COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und eine verringerte Wirksamkeit von Cortison bei der Behandlung dieser Erkrankungen ebenfalls auf der Bildung von Stickoxid, nitrosativem Stress und der Nitrierung von Proteinen beruht. [2]
Eine Arbeit aus den USA aus dem Jahr 2006 postuliert sogar, dass Nitrotyrosin und andere Formen von verändertem Tyrosin in erhöhten Konzentrationen bei einer Reihe von Erkrankungen zu beobachten waren, wie zum Beispiel Atherosklerose, Lungenerkrankungen, Sepsis, Gefäßerkrankungen und andere entzündungsbedingte Erkrankungen. Bei der Behandlung dieser Erkrankungen zeigte sich in der Regel eine Abnahme der Konzentration von Nitrotyrosin. Allerdings lässt diese Arbeit offen, ob die erhöhten Konzentrationen von Nitrotyrosin Ursache oder Resultat der Erkrankungen sind. [3]
Eine Arbeit aus Japan aus dem Jahr 2000 untersuchte die Rolle von Nitrotyrosin bei verschiedenen Erkrankungen. Die Autoren stellten in Tierversuchen fest, dass Endothelschädigungen auch, aber nicht nur durch Peroxinitrit verursacht werden. Bei Reperfusionsstudien an Rattenhirnen zeigen sich erhöhte Konzentrationen von Nitrotyrosin im Infarktgebet und in benachbarten Regionen. Bei Lungenschädigungen bei Ratten zeigte sich ebenfalls Nitrotyrosin, war aber nicht die Ursache der Schädigungen. Die Höhe der Nitrotyrosin-Konzentrationen korrelierte mit der Schwere der Schädigung der Herzmuskulatur bei Hunden.
Durch die Hemmung der Stickoxid-Bildung wurde die Bildung von Peroxinitrit und Nitrotyrosin in allen Experimenten unterbunden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Nitrotyrosin zwar bei einer Vielzahl von pathologischen Zuständen gebildet wird, bei denen die Bildung von Stickoxid erhöht ist, sein Vorhandensein jedoch nicht immer mit der Schwere der Verletzung korreliert. [4]
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Studien zu Stickoxid, nitrosativem Stress und Nitrotyrosin
Hörschäden
Aus dieser Studie aus dem Jahr 2022 erfahren wir, dass nitrosativer Stress ein kritischer Auslöser für eine Apoptose bei einer Reihe von Erkrankungen zu sein scheint. Die Autoren erklären, dass eine Ansammlung von Stickoxid zusammen mit Superoxid zur Bildung von Peroxinitrit führt (wie oben besprochen), welches zur Nitrierung von Proteinen führt, welche wiederum durch diesen Prozess einen Funktionsverlust erleiden.
Die Autoren haben festgestellt, dass Lärmbelästigung und gehörschädigende Medikamente die Bildung von Nitrotyrosin in verschiedenen Zelltypen der Hörschnecke antreiben. Die nitrierten Proteine unterbrechen dann Signalwege und führen letztendlich zur Apoptose und dem Verlust von Sinneszellen in der Hörschnecke. Entsprechende Therapien, die die Bildung von Nitrotyrosin und Peroxinitrit hemmen können, haben sich als präventiv gegenüber Hörschäden erwiesen. [5]
Apoptose und Zelltod
Die Autoren dieser Studie vom Jahr 2021 sehen in der Bildung von Peroxinitrit den entscheidenden Faktor für Apoptose und Zelltod. Peroxinitrit ist in der Lage, eine Reihe von Biomolekülen, wie Proteine, Lipide und sogar DNA zu nitrieren. Diese Veränderungen führen zum Untergang der betroffenen Zelle. Für die Autoren sind die damit entstehenden Erkrankungen bevorzugt bei den kardiovaskulären Erkrankungen zu suchen. [6]
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Im Jahr 2020 veröffentlichten mexikanische Wissenschaftler eine Arbeit zu nitrosativem Stress und einer Verbindung zu metabolischen Störungen des Herzkreislaufsystems.
Wir erfahren hier, dass reaktive Stickstoffverbindungen, wie Peroxinitrit, dreimal schneller mit anderen Molekülen reagieren als Sauerstoffradikale und darüber hinaus eine längere Halbwertszeit besitzen. Dadurch sind sie in der Lage, irreversible Schäden bei Zellmembranen, Proteinen, Mitochondrien, Nukleinsäuren, Enzymen etc. zu bewerkstelligen und deren Funktionen außer Kraft zu setzen, was zum programmierten Zelltod führt. [7]
2023 erschien eine Arbeit aus Polen, die nitrosativen und oxidativen Stress in Relation setzte zu Entzündungen bei Herzinsuffizienz.
Die Autoren stellten bei 27 Patienten mit Herzinsuffizienz fest, dass die Konzentrationen von Nitrotyrosin signifikant höher waren als in der aus 41 Patienten bestehenden Kontrollgruppe. Seltsamerweise waren bei 22 Patienten mit Herzinsuffizienz und verringerter Auswurfleistung die Konzentrationen von Nitrotyrosin auf dem Niveau der Kontrollgruppe. Eine Erklärung für diese Unterschiede gaben die Autoren nicht an. [8]
Im Jahr 2015 erschien eine Arbeit zur Frage von Nitrotyrosin-modifizierten Proteinen bei Atherosklerose.
Die Autoren beschreiben die “Entstehungsgeschichte” für die Bildung von nitrosativem Stress: Lipidbeladene Makrophagen, so genannte Schaumzellen, sammeln sich im subendothelialen Raum des Läsionsbereichs und tragen zur Konsolidierung eines chronischen Entzündungsmilieus bei, in dem von Sauerstoff und Stickstoff abgeleitete Oxidantien freigesetzt werden. Oxidativ veränderte Lipide und Proteine sind sowohl im Plasma als auch in den atherosklerotischen Läsionen vorhanden. Mit Nitrotyrosin modifizierte Proteine wurden sowohl in der Läsion als auch im Plasma von Patienten mit Atherosklerose gefunden. Epidemiologische Untersuchungen haben zeigen können, dass es eine eindeutige Korrelation gibt zwischen der Menge an nitriertem Plasmaprotein und der Häufigkeit von kardiovaskulären Erkrankungen. Die Autoren sehen diesen Biomarker als wichtiges Hilfsmittel bei der Behandlung von Atherosklerose. [9]
Die im Jahr 2017 veröffentlichte Arbeit aus Rumänien unterstreicht noch einmal die Bedeutung von oxidativem und nitrosativem Stress und Arteriensteifheit. Die reduzierte Elastizität der Arterien ist ein wichtiger Voraussagefaktor für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen. Je steifer die Arterien sind, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit und ausgeprägter der Schweregrad von Atherosklerose. Oxidativer und nitrosativer Stress spielen eine wichtige Rolle bei der Erhöhung der arteriellen Steifigkeit bei verschiedenen Erkrankungen, darunter Diabetes mellitus, Bluthochdruck, metabolisches Syndrom, Fettleibigkeit, periphere arterielle Verschlusskrankheit, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, systemischer Lupus erythematodes, Thalassämie, Kawasaki-Krankheit und bösartigen Erkrankungen. Oxidativer und nitrosativer Stress sind verantwortlich für die endotheliale Dysfunktion aufgrund der Entkopplung der Stickstoffmonoxid-Synthase, oxidativer Schäden an Lipiden, Proteinen und DNA in vaskulären Endothelzellen, die mit Entzündungen, Arteriosklerose und Atherosklerose einhergehen.
Schlussfolgerung der Autoren: “Regelmäßige körperliche Betätigung, Kalorienrestriktion, Rotwein, Statine, Sartane, Metformin, Östradiol, Curcumin und Kombinationen von antioxidativen Vitaminen sind therapeutische Strategien, die die arterielle Steifigkeit und den oxidativen Stress verringern können und damit das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse reduzieren. ROS und RNS sind potenzielle therapeutische Ziele, um das Fortschreiten der Arteriensteifigkeit zu verhindern.” [10]
Mein Fazit: Ich würde die hier erwähnten natürlichen Formen der Prävention zuerst einsetzen, bevor Statine, Sartane, Metformin und Estradiol zum Zuge kommen. Man kann sich dann über die pharmazeutischen Produkte Gedanken machen, wenn körperliche Betätigung, Kalorienrestriktion und andere natürliche Behandlungsformen nicht effektiv genug sind, was aber nur in Ausnahmefällen der Fall sein dürfte.
Hepatitis
2021 untersuchten arabische Wissenschaftler die Blutkonzentrationen von Glutamin und Nitrotyrosin bei behandelten und nicht behandelten Patienten mit einer viralen Hepatitis.
Patienten und Methoden: Es wurden fünf Gruppen (n = 250) gebildet: unbehandelte Hepatitis-B-, unbehandelte Hepatitis-C-, behandelte HBV- und behandelte HCV-Gruppen sowie eine normale Kontrollgruppe. Leberfunktionstests und Blutspiegel von Glutamin, Nitrotyrosin, Viruslasten und HBsAg (ein Oberflächen-Antigen vom Hepatitis-B-Virus) wurden gemessen.
Die Blutspiegel von Glutamin und Nitrotyrosin waren bei behandelten und unbehandelten Patienten mit chronischer Virushepatitis B und C im Vergleich zu normalen Kontrollen deutlich erhöht. Die Viruslast und die HBsAg-Werte waren in den behandelten Gruppen deutlich niedriger als in den unbehandelten. Sie korrelierten jedoch in allen Patientengruppen nur schwach mit den Glutamin- und Nitrotyrosinwerten. [11]
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Vitamin D
Im Jahr 2023 veröffentlichten Autoren eine Studie mit folgendem vielsagenden Titel: “Zusammenhänge zwischen Alter und Vitamin-D-Status mit der Ganzkörper-Stickoxidproduktion und Markern für Endothelfunktion”
Die Arbeit bestand aus zwei separaten Studien, die folgende Ziele hatten: In zwei unabhängigen Querschnittsstudien wurde der Zusammenhang zwischen Alter, Geschlecht und Vitamin-D-Konzentrationen im Plasma mit physiologischen und biochemischen Biomarkern der Stickoxid-Synthese und Endothelfunktionen bei jungen und älteren gesunden Teilnehmern (Studie 1) und bei übergewichtigen und fettleibigen postmenopausalen Frauen (Studie 2) untersucht.
An Studie 1 nahmen 40 junge und 50 ältere Frauen und Männer teil. Gemessen wurden Blutdruck und periphere Pulswellengeschwindigkeit von Ohr zu Finger (PWV). Weitere Parameter waren die Produktion von Stickoxid, Vitamin-D-Konzentrationen, Nitrat, Nitrit und Arginin-Konzentrationen.
An Studie 2 nahmen 80 ältere übergewichtige bis adipöse Frauen teil. Hier wurden PWV, Vitamin D, Nitrat, Nitrotyrosin und andere Faktoren gemessen.
Resultate: Laut Studie 1 ist die Stickoxid-Produktion bei den jungen Teilnehmern signifikant höher als bei den alten. Auch die Plasmakonzentration von Arginin nimmt mit dem Alter zu, was mit der herabgesetzten Stickoxid-Produktion erklärt werden könnte.
Studie 2 zeigte eine reverse Korrelation von Vitamin D und Nitrotyrosin, also je höher die Konzentrationen von Vitamin D waren, desto geringer fielen die Konzentrationen von Nitrotyrosin aus, was möglicherweise auf einen protektiven Effekt von Vitamin D rückschließen könnte. Allerdings ist bei der Interpretation hier zu berücksichtigen, dass es sich bei den Teilnehmern ausschließlich um Frauen im Seniorenalter gehandelt hat, die zudem übergewichtig waren. [12]
Alzheimer/Parkinson
Die Autoren dieser Arbeit aus dem Jahr 2009 aus Hongkong gehen davon aus, dass die Entstehung von Parkinson eng verknüpft es mit oxidativem und nitrosativem Stress. Sie vermuten, dass die Nitrierung neuroprotektive Mechanismen stört und den Metabolismus von Dopamin beeinträchtigt. [13]
Eine amerikanische Studie aus dem Jahr 2019 betrachtet ebenfalls oxidativen und nitrosativen Stress als bei tragenden Faktor zur Entwicklung von Parkinson.
Wir erfahren hier, dass die Parkinson-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit ist. Sie ist durch eine dopaminerge Neurodegeneration in der Substantia nigra pars compacta gekennzeichnet, aber ihre Ätiologie ist nicht vollständig geklärt.
Astrozyten, eine Klasse von Gliazellen im Zentralnervensystem, leisten wichtige strukturelle und metabolische Unterstützung für Neuronen, aber es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass oxidativer und nitrosativer Stress in den Astrozyten zur Pathogenese von Parkinson beiträgt. Da Astrozyten eine entscheidende Rolle bei der Produktion von Antioxidantien und der Entgiftung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies spielen, hat sich astrozytärer oxidativer/nitrosativer Stress als entscheidender Vermittler der Entstehung von Parkinson herausgestellt. Zellulärer Stress und Entzündungen induzieren eine reaktive Astrogliose (eine anormale Erhöhung der Zahl von Astrozyten), die die Produktion von Sauerstoff- und Stickstoffspezies auslöst und über diesen Weg zu oxidativem/nitrosativem Stress und zur Entstehung von Parkinson führen kann. [14]
Ebenfalls aus den USA stammt diese im Jahr 2020 veröffentlichte Arbeit zur Frage, inwieweit oxidativer und nitrosativer Stress die Entwicklung von Alzheimer und kognitiver Beeinträchtigung beeinflusst.
Die Autoren sehen als wichtigste Quelle für oxidativen und nitrosativen Stress die Mitochondrien. Es ist schon länger bekannt, dass die Produktion von ATP, die in den Mitochondrien stattfindet, immer begleitet ist von der Produktion von freien Radikalen, quasi als notwendiges, unvermeidbares “Abfallprodukt”.
Die Autoren verweisen auf einen Review, der gezeigt haben soll, welche Bedeutung oxidativer und nitrosativer Stress in den Mitochondrien auf die Entstehung von Alzheimer und Störungen der kognitiven Wahrnehmung hat.
Ihre Schlussfolgerung: “Insgesamt untermauert diese Übersicht die These, dass mitochondriale Veränderungen im Gehirn bei Alzheimer und kognitiver Beeinträchtigung Schlüsselkomponenten des oxidativen und nitrosativen Stresses sind, der bei diesen beiden Erkrankungen beobachtet wird, und als solche potenziell vielversprechende therapeutische Ziele darstellen, um das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen – und hoffentlich eines Tages aufzuhalten -, die eine verheerende Demenzerkrankung ist.”
Autoimmunerkrankung
Diese Arbeit aus dem Jahr 2019 berichtet, dass Entzündungen im Gewebe verbunden ist mit der Freisetzung von Stickoxid und Superoxid, die zur Bildung von Peroxinitrit führt. Da diese Substanz sehr reaktiv ist und ein Reihe von Molekülen attackiert, kommt es zu Störungen von Signalwegen, Apoptose und Zerstörung von Zellen und Gewebe. Die zelluläre DNA ist dabei ein prominentes Angriffsziel von Peroxinitrit, was zu einer Reihe von Funktionsstörungen bis hin zu Strangbrüchen führt. Proteine werden ebenfalls in ihrer Struktur verändert, was in der Regel zu einem Funktionsausfall führt. Und dieser Vorgang, so die Autoren, kann zu Autoimmunprozessen führen, sowie zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen. Die durch Peroxinitrit modifizierte DNA und nitrierte Proteine können dabei als neue Antigene fungieren, was zur Bildung von Auto-Antikörpern führt, die in der Folge auch gesunde, normale Proteine angreifen und somit zur Autoimmunerkrankung führt. [16]
Asthma und obstruktive Lungenerkrankungen
Im Jahr 2019 erschienene Studie aus Japan untersucht, inwieweit Asthma und COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) auf nitrosativem Stress beruhen, ausgehend von Entzündungsvorgängen in den Atemwegen.
An der Studie nahmen 30 gesunde Probanden und 56 Patienten mit Asthma teil. Die Verumgruppe teilte sich auf in 33 Patienten mit Asthma und 23 Patienten mit Asthma und COPD. Die Studiendauer betrug zwei Jahre. Gemessen wurde nitrosativer Stress und die Produktion von Nitrotyrosin im Sputum.
Resultate: Die Produktion von Nitrotyrosin war deutlich erhöht in Patienten mit Asthma und COPD im Vergleich zu den Patienten, die nur Asthma hatten. Antioxidantien waren signifikant reduziert in der Asthma/COPD-Gruppe. Die Konzentration von Nitrotyrosin war deutlich korreliert mit der Häufigkeit von Krankheitsschüben und der Abnahme von Atemkapazität. Die Nitrotyrosin-positiven Zellen waren ebenfalls deutlich korreliert mit der Menge an proinflammatorischen Chemokinen und Zytokinen.
Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass in den Atemwegen von Asthma/COPD-Patienten ein erhöhter nitrosativer Stress auftrat, und der Grad des nitrosativen Stresses korrelierte mit einer Verschlechterung des klinischen Verlaufs. Nitrosativer Stress könnte mit der Entwicklung von Asthma/COPD in Verbindung stehen. [17]
Depressionen
Bereits im Jahr 2014 berichtete diese Forschergruppe von einem Zusammenhang zwischen oxidativem und nitrosativem Stress und der Entwicklung von Depressionen. Die Autoren sahen deutlich reduzierte Konzentrationen von Antioxidantien, wie zum Beispiel Zink, Ubichinon-10, Vitamin E und Glutathion. Dadurch bedingt kommt es zu einer vermehrten Oxidierung und Schädigung von Proteinen, DNA und Mitochondrien, was sich in der Folge in Autoimmunantworten niederschlägt, die sich gegen die nitrierten Proteine richten. [18]
Ernährung
Diese Arbeit kommt aus Polen und wurde im Jahr 2020 veröffentlicht. Sie untersucht Nitrat und Nitrit in Lebensmitteln und das Risiko für nitrosativen Stress.
Die Autoren bemerken, dass Nitrate und Nitrite in der Umwelt allgegenwärtig sind und auch in pflanzlichen Nahrungsmitteln natürlich vorkommen als Teil des Stickstoff-Zyklus.
Einige Gemüsesorten wie roher Spinat, Rote Bete, Sellerie und Kopfsalat enthalten hohe Konzentrationen an Nitraten. Aufgrund des hohen Verzehrs von Gemüse wurden sie als Hauptquelle für Nitrate in der menschlichen Ernährung identifiziert. Verarbeitetes Fleisch ist eine weitere Quelle für Nitrite in unserer Ernährung, da die Fleischindustrie Nitrate/Nitrite als Zusatzstoffe bei der Fleischpökelung verwendet. Obwohl die überwiegende Mehrheit der verzehrten Nitrate und Nitrite aus natürlichem Gemüse und Obst und nicht aus Lebensmittelzusatzstoffen stammt, gibt es gegenwärtig einen großen Druck der Verbraucher auf die Herstellung von Fleischerzeugnissen, die frei von diesen Verbindungen sind oder geringere Mengen davon enthalten.
Dies liegt daran, dass seit Jahren die Krebsrisiken von Nitraten/Nitriten in Betracht gezogen werden, da sie sich potenziell in Nitrosamine umwandeln, die krebserregend sind. Dies hat zur Entwicklung und raschen Verbreitung von Fleischerzeugnissen geführt, die mit Nitraten pflanzlichen Ursprungs als Nitrit-Alternativen in Fleischerzeugnissen verarbeitet werden. Andererseits wurden diese beiden Ionen in letzter Zeit als essentielle Nährstoffe diskutiert, die die Produktion von Stickstoffmonoxid ermöglichen und somit die kardiovaskuläre Gesundheit fördern.
Mein Fazit: Es stellt sich die Frage, ob dann die als gesund erachtete pflanzliche Ernährung aufgrund der in ihr enthaltenen Nitrate und Nitrite vielleicht doch nicht so gesund ist? Ich denke, dass hier die Antioxidantien eine Rolle spielen, ob die zugeführten Nitrate und Nitrite Schäden anrichten können. Die zuvor diskutierte Arbeit über Depressionen hatte dies bereits zum Ausdruck gebracht, dass die Erkrankung mit geringen Konzentrationen von Antioxidantien einhergeht. Generell können wir Oxidantien nicht vollkommen vermeiden. Schlüsselpunkt scheint hier zu sein, den Pool von Antioxidantien aufrecht zu erhalten.
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Quellen:
